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5.4.工藝用水5，4，2。純化水可直接用于部分藥品生產(chǎn)、也是制備注射用水的水源,1、純化水的制備方法很多、如蒸餾法。離子交換法.反滲透法等。在確定純化水制備工藝流程時(shí),應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝要求.結(jié)合當(dāng)?shù)氐乃|(zhì)，供水條件、能源供應(yīng) 三廢處理要求、以及投資控制等因素優(yōu)化選擇.使純化水質(zhì)量符合現(xiàn)行、中華人民共和國藥典.各項(xiàng)檢查指標(biāo)。由于原水中所含的氯化物,硫酸鹽,硝酸鹽 亞硝酸鹽等無機(jī)鹽會(huì)影響純化水的電導(dǎo)率.所以通過對(duì)電導(dǎo)率的監(jiān)測可反映水質(zhì)的變化情況 原規(guī)范規(guī)定了電阻率必須大于0,5MΩ cm的要求,但實(shí)際上水的電阻率隨著溫度的不同而變化，因此本次修訂時(shí)取消了純化水的電阻率指標(biāo)。中華人民共和國藥典 2015版四部通則0681。制藥用水電導(dǎo)率測定法 給出了不同溫度下純化水的電導(dǎo)率，見表3,表3 不同溫度下純化水的電導(dǎo)率標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)于純化水 注射用水的標(biāo)準(zhǔn)。我國藥典與美國藥典，歐盟藥典在電導(dǎo)率、無機(jī)雜質(zhì)控制指標(biāo)?？傆袡C(jī)碳 有機(jī)雜質(zhì)控制指標(biāo),細(xì)菌內(nèi)毒素，微生物等指標(biāo)的限度控制方面不盡相同。見表4,對(duì)水質(zhì)和藥品質(zhì)量存在一定影響，為控制水中各種雜質(zhì)和微生物量 本標(biāo)準(zhǔn)在管網(wǎng)設(shè)計(jì),管路的材質(zhì)。加工,安裝。維護(hù)等方面做了較多規(guī)定，表4，各國藥典純化水和注射用水標(biāo)準(zhǔn)。2.中國藥典對(duì)純化水有.微生物限度、規(guī)定 每1mL純化水中細(xì)菌 霉菌和酵母菌總數(shù)不得超過100cfu、水系統(tǒng)設(shè)備 管道選材不當(dāng)是造成水污染的主要原因。水系統(tǒng)的微生物污染還會(huì)導(dǎo)致純化水中。細(xì)菌內(nèi)毒素、增加、細(xì)菌內(nèi)毒素又稱,熱原、注射后會(huì)使患者產(chǎn)生熱原反應(yīng),嚴(yán)重的會(huì)危及生命 細(xì)菌內(nèi)毒素耐熱性強(qiáng).如各種革蘭氏陰性菌分離出來的熱原.常規(guī)滅菌,121，滅菌30min 對(duì)它并無影響,必須加熱至180 4h才能將它殺滅,因此純化水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)為無毒、耐腐蝕及經(jīng)得起消毒的材料,純化水輸送管道的管材選擇和管網(wǎng)設(shè)計(jì)是保證使用點(diǎn)水質(zhì)的關(guān)鍵.在純化水管材選擇方面應(yīng)考慮以下因素,1。材料的化學(xué)穩(wěn)定性,純化水是一種極好的溶劑 為了保證在輸送過程中純化水水質(zhì)下降最小,必須選擇化學(xué)穩(wěn)定性極好的管材.也就是在所要求的純化水中的溶出物最少 2、管道內(nèi)壁的光潔度，管道內(nèi)壁粗糙,即使微小的凹凸都會(huì)造成微粒的沉積和微生物的繁殖,導(dǎo)致微粒和細(xì)菌兩項(xiàng)指標(biāo)均不合格，3.管道及管件的接頭處的平整度,接頭處不平整或墊片尺寸不匹配，會(huì)產(chǎn)生水渦流和水滯留.造成微粒的沉積和微生物的繁殖 如果水系統(tǒng)使用了不適當(dāng)?shù)牟牧先鏟VC、運(yùn)行后PVC中微量增塑劑會(huì)被浸出到水中，采用不銹鋼時(shí),要選用焊接良好.內(nèi)壁拋光的優(yōu)質(zhì)不銹鋼 并采用自動(dòng)氬弧焊接,以保證焊接良好.內(nèi)壁光滑.由于不銹鋼管道焊接后焊縫表面金相組織發(fā)生變化,導(dǎo)致比未焊接時(shí)更易受到腐蝕 同時(shí)焊接還會(huì)使不銹鋼表面粗糙.容易滯留水中的微生物從而形成生物膜,對(duì)清洗和滅菌不利.因此焊接后還必須進(jìn)行鈍化處理.以在不銹鋼材料表面形成一層致密的氧化膜層,使它在常溫下具有抗氧化和耐腐蝕的能力 不銹鋼管道內(nèi)壁光潔程度以表面粗糙度Ra來衡量。表面粗糙度為0.5μm時(shí)可視為光滑.粗糙度為0。25μm時(shí)可視為鏡面程度。世界衛(wèi)生組織.WHO。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,附錄3 制藥用水、中規(guī)定制藥用水管道如采用不銹鋼 其材料級(jí)別必須為316.管道拋光后的內(nèi)表面的粗糙度的算術(shù)平均值,Ra，不得超過0，8μm.美國機(jī)械工程師協(xié)會(huì)生物工程設(shè)備.ASME BPE，2014規(guī)定Ra小于或等于0。6μm,拋光可采用機(jī)械拋光或電拋光 而后者有利于改善不銹鋼材料表面的抗腐蝕性。純化水儲(chǔ)罐的通氣口是外界含塵。含菌空氣侵入水系統(tǒng)的主要途徑.因此必須安裝效果確切的疏水性呼吸過濾器以防大氣中的塵粒。細(xì)菌的倒灌,3.為防止純化水在輸送過程中或靜止?fàn)顟B(tài)受到微生物的污染，純化水的輸送宜采用循環(huán)供水管道系統(tǒng).并需保持一定的流速、使水流呈湍流狀態(tài)，雷諾數(shù)Re,10000.以防止管壁形成微生物生物膜，生物膜是某些微生物應(yīng)變的結(jié)果，它能保護(hù)微生物、一般的消毒劑很難將它殺滅，它的脫落便成了新的菌落.管路設(shè)計(jì)安裝時(shí)要保持坡度,以利于放凈剩水。還應(yīng)避免出現(xiàn)使水滯留和不易清洗的部位 管道的某些部位流量過低、微生物在這些管道表面,閥門和其他區(qū)域容易形成生物膜,成為持久性的污染源 生物膜很難消除，最好是防止它的生成.4，純化水儲(chǔ)罐和輸水系統(tǒng)的定期清洗是保證純化水水質(zhì)的重要手段,防止長期運(yùn)行后.儲(chǔ)罐和管道內(nèi)壁產(chǎn)生沉積物及微生物積聚、使水質(zhì)下降,純化水儲(chǔ)罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法、也可使用飽和蒸汽消毒、如采用后者，則純化水儲(chǔ)罐必須耐壓，不要使用不耐壓且不宜放盡的平底儲(chǔ)罐。5.4 3.注射用水常用于無菌藥品的配料.直接接觸無菌藥品的包材、器具的最后淋洗以及作為滅菌注射用水的原料等。1,注射用水的制備可采用蒸餾法，反滲透法和超濾法，由于反滲透法.超濾法均存在一定的缺陷,因此蒸餾法是中國藥典確認(rèn)的唯一制備方式,蒸餾法以純化水作為原料、通過蒸發(fā)。汽液分離，冷凝等過程。去除水中的化學(xué)物質(zhì),微生物及細(xì)菌內(nèi)毒素,以達(dá)到現(xiàn)行,中華人民共和國藥典,注射用水的標(biāo)準(zhǔn),2.為保證注射用水在儲(chǔ)存 輸送的過程中不受到二次污染，對(duì)儲(chǔ)罐,輸送管道及管件的材質(zhì)有特殊的要求，必須使用無毒,耐腐蝕,可消毒滅菌，內(nèi)壁拋光的優(yōu)質(zhì)不銹鋼。如316L不銹鋼、或其他不污染注射用水的材料 使用不銹鋼材料時(shí) 要求采用內(nèi)壁拋光的不銹鋼管.并采用自動(dòng)氬弧焊接、以保證焊接良好.內(nèi)壁光滑.由于不銹鋼管道焊接后焊縫表面金相組織發(fā)生變化.導(dǎo)致比未焊接時(shí)更易受到腐蝕。同時(shí)焊接還會(huì)使不銹鋼表面粗糙，容易滯留水中微生物形成生物膜,對(duì)清洗和滅菌不利.因此焊接后還必須進(jìn)行鈍化處理.以在不銹鋼材料表面形成一層致密的氧化膜層、使它在常溫下具有抗氧化和耐腐蝕的能力，注射用水儲(chǔ)罐的通氣口是外界含塵，含菌空氣侵入注射用水系統(tǒng)的主要途徑。因此，儲(chǔ)罐的通氣口必須安裝0。22μm疏水性呼吸過濾器、防止微粒和微生物的侵入、3、為防止儲(chǔ)存的注射用水受微生物污染。注射用水可采用70。以上保溫循環(huán)的方式,原規(guī)范根據(jù)我國1998年版藥品GMP的規(guī)定 儲(chǔ)存方式包括80,以上保溫儲(chǔ)存和65,以上或4.以下保溫循環(huán)的方式，根據(jù)使用經(jīng)驗(yàn)。較高的儲(chǔ)存溫度也是不銹鋼表面形成 紅銹,的原因之一,故此次修訂時(shí) 參照我國藥品GMP,2010年修訂,關(guān)于注射用水的條款,確定了70，以上保溫循環(huán)的方式 藥品生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)工藝要求和風(fēng)險(xiǎn)管理原則、通過驗(yàn)證自行確定注射用水的保存方式，為防止注射用水在輸送或靜止?fàn)顟B(tài)受到微生物污染 注射用水輸送系統(tǒng)應(yīng)采用循環(huán)供水方式、循環(huán)干管應(yīng)保持一定的流速,使水流呈湍流狀態(tài)，雷諾數(shù)Re,10000,以免微生物的再生和細(xì)菌內(nèi)毒素的形成 原規(guī)范中規(guī)定循環(huán)主管水的流速不小于1、5m,s.沒有考慮到用水量的變化情況、當(dāng)循環(huán)回路中有大用水量點(diǎn)時(shí).如安瓿洗瓶機(jī).使用點(diǎn)后的流量會(huì)降低,從而造成流速下降、比較有效的辦法是控制循環(huán)系統(tǒng)末端的回水流速.從而保證整個(gè)循環(huán)回路中具有一定的流量，防止水流過慢、國際制藥工程協(xié)會(huì).ISPE，制藥用水指南,中規(guī)定了此流速不應(yīng)低于3ft、s。本標(biāo)準(zhǔn)據(jù)此提出了循環(huán)系統(tǒng)管道末端的回水流速不應(yīng)小于1m,s.另外，注射用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)及安裝時(shí)要嚴(yán)格保持坡度 避免出現(xiàn)水滯留及不易清洗的盲管，要求在水系統(tǒng)滅菌前能將管道中的剩水放盡。確保滅菌效果,關(guān)于循環(huán)系統(tǒng)中不循環(huán)支管段的長度問題,目前有不同的標(biāo)準(zhǔn)，原規(guī)范中規(guī)定不大于6倍,源自，國際制藥工程協(xié)會(huì)、ISPE.制藥用水指南。且其支管長度從主管中心開始計(jì)算.而 美國機(jī)械工程師協(xié)會(huì),生物加工設(shè)備。ASME、BPE，2014.中規(guī)定。L.D.2 其中L為從循環(huán)主管邊計(jì)算的非循環(huán)支管長度，如有閥門則到閥門密封面.D為非循環(huán)支管的長度、根據(jù)制藥行業(yè)實(shí)際經(jīng)驗(yàn).L。D。3。同時(shí)保持循環(huán)系統(tǒng)水的湍流狀態(tài),可有效避免支管中水的滯留問題，因此本標(biāo)準(zhǔn)修訂時(shí)采用了不循環(huán)支管長度不超過支管直徑3倍的標(biāo)準(zhǔn) 且長度從循環(huán)主管壁計(jì)算至支管閥門密封面 如圖1所示.圖1。純化水.注射用水使用點(diǎn)支管長度示意圖，實(shí)際使用時(shí) 對(duì)于支管管徑較小.如DN15，的使用點(diǎn)，由于閥門結(jié)構(gòu)原因,L。D。3較難滿足。此時(shí)可考慮采用零死角的U形彎和閥門組件、或加大支管管徑以滿足要求