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5 工藝設(shè)計5，1,工藝布局5，1、1.藥品生產(chǎn)流程復(fù)雜,工藝過程各不相同，特別是藥品制劑的生產(chǎn)，屬于物料暴露的操作過程,工序復(fù)雜 操作步驟多.物料轉(zhuǎn)運(yùn)頻繁、大多需人工干預(yù)。藥品質(zhì)量風(fēng)險較大,因此生產(chǎn)區(qū)的布置應(yīng)按照藥品注冊批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝合理設(shè)計 確保不遺漏任何生產(chǎn)步驟 避免交叉污染和混雜.另外，由于藥品暴露的操作過程容易被環(huán)境空氣所含的微粒和微生物所污染,影響藥品最終質(zhì)量 因此藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別必須滿足藥品GMP的要求 確?？諝鈶腋×Ｗ蛹捌湮⑸锵薅葮?biāo)準(zhǔn)符合要求。以確保藥品的質(zhì)量安全。5,1.2、影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的原因是多方面的.其中最主要的是生產(chǎn)過程對藥品的污染和交叉污染.以及原因眾多的人為差錯造成的混雜.因此最大限度地降低藥品的污染和交叉污染.避免混雜是實(shí)施藥品GMP的基本要點(diǎn)，也是醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計的重點(diǎn)，在工藝布局中合理安排人流、物流,是防止生產(chǎn)過程交叉污染的有效措施,然而根據(jù)藥品生產(chǎn)的特點(diǎn)。要在工藝布局中將兩者決然分開或者設(shè)置專用通道都是不現(xiàn)實(shí)的 我國藥品GMP、2010年修訂，第四十六條.對廠房。設(shè)施和設(shè)備的設(shè)計 提出了原則性的要求.為降低污染和交叉污染的風(fēng)險。廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性.工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計。布局和使用。因此為防止人流，物流交叉污染。本條對工藝布局提出5項基本要求、1 人員和物料進(jìn)出生產(chǎn)區(qū)域的出入口分別設(shè)置.可避免人員和物料在出入口的頻繁接觸而發(fā)生交叉污染，對易造成污染的原輔料 如某些散裝物料。外包裝表面難以清潔的料、如桶裝明膠。生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢棄物。如碎玻璃瓶 中藥提取藥渣.動物臟器處理過程中產(chǎn)生的廢棄物、生物制品生產(chǎn)中排出的污物等、應(yīng)就近設(shè)置專用出入口.以免污染或影響其他藥品生產(chǎn)區(qū).2。人員和物料進(jìn)入醫(yī)藥潔凈室前 應(yīng)分別在各自的凈化用室中進(jìn)行凈化處理,有利于防止人員和物料的交叉污染 人員凈化用室設(shè)置要求見本標(biāo)準(zhǔn)第5.2 1條、第5 2.4條要求、物料凈化用室設(shè)置要求見本標(biāo)準(zhǔn)第5 3.1條,第5，3,5條要求，3，醫(yī)藥潔凈室內(nèi)應(yīng)只設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)施。以減少無關(guān)人員和不必要的設(shè)備。設(shè)施對藥品的污染、確保室內(nèi)空氣潔凈度級別，如可設(shè)置單獨(dú)的沸騰干燥機(jī)、薄膜包衣機(jī)的輔機(jī)房，壓片機(jī)的除塵機(jī)房等,工藝布局中要防止生產(chǎn) 儲存的區(qū)域.如制劑生產(chǎn)區(qū)設(shè)置的半封閉式中間庫.被非本區(qū)域工作人員當(dāng)作通道，使藥品受到污染.我國藥品GMP,2010年修訂，第四十四條也規(guī)定了,生產(chǎn),貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道、4，由于電梯及其通行的井道無法達(dá)到潔凈要求.轎廂運(yùn)行時對空氣的活塞效應(yīng)會頻繁地改變氣流方向,影響醫(yī)藥潔凈室原有的氣流流向和壓差平衡。另外、井道內(nèi)無法做到徹底清潔，殘留藥物成分隨時間增加而積聚 并隨空氣流動而擴(kuò)散,從而使醫(yī)藥潔凈室面臨污染和交叉污染的風(fēng)險,所以本次修訂時.依然不推薦在醫(yī)藥潔凈室內(nèi)設(shè)置物料垂直輸送的電梯 但隨著工藝技術(shù)的發(fā)展和制藥裝備水平的提高、采用立體布置的工藝流程逐漸增多、潔凈室內(nèi)物料跨樓層垂直輸送不可避免 除了電梯之外。還可通過層間液壓提升機(jī)上下輸送物料，針對此種情況。本標(biāo)準(zhǔn)提出了.當(dāng)工藝需要必須在醫(yī)藥潔凈室內(nèi)設(shè)置物料垂直輸送的裝置時.則應(yīng)采取措施確保醫(yī)藥潔凈室的空氣潔凈度級別不受影響、并避免交叉污染,的要求，根據(jù)現(xiàn)有工程案例.有工廠在潔凈區(qū)設(shè)置電梯時,電梯井道設(shè)置了凈化送風(fēng),排風(fēng)系統(tǒng),使其始終與潔凈區(qū)保持相對負(fù)壓，同時在轎廂內(nèi)設(shè)置空氣凈化裝置，以保持轎廂環(huán)境與生產(chǎn)區(qū)相同，另外，將電梯間或?qū)娱g提升機(jī)房間按緩沖間設(shè)計。防止其運(yùn)行時對生產(chǎn)區(qū)域原有的風(fēng)量平衡和壓力梯度造成不利影響 5，醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房內(nèi)物料種類較多。制劑的生產(chǎn)多屬于間歇生產(chǎn) 生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)多品種，多批號共存的現(xiàn)象普遍，需特別注意防止交叉污染和混雜,根據(jù)生產(chǎn)工藝流程綜合考慮物料傳遞路線，避免不必要的彎繞曲折 以降低傳輸過程中物料受到污染和交叉污染的風(fēng)險 5，1、4、由于不同空氣潔凈度區(qū)域中空氣懸浮粒子數(shù)和微生物限度標(biāo)準(zhǔn)各不相同,為防止較高空氣潔凈度區(qū)域被污染,高級別區(qū)相對低級別區(qū)均保持正壓、物料在兩者之間傳送時必須通過氣鎖、或傳遞柜。以防止壓差被破壞,人員在兩者之間穿越則必須更換潔凈工作服、5 1.5，不同的藥品品種和規(guī)格.使用的原輔料,包裝材料各不相同,加之生產(chǎn)中的半成品和成品 每天都有大量的物料需要存放。如果沒有足夠的儲存面積和合理的存放區(qū)域.就會造成人為差錯及混雜和物料之間的交叉污染 我國藥品GMP.2010年修訂.第四十七條規(guī)定.生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)當(dāng)有足夠的空間，確保有序地存放設(shè)備,物料。中間產(chǎn)品，待包裝產(chǎn)品和成品 避免不同產(chǎn)品或物料的混淆、交叉污染 避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。為減少物料從廠區(qū)倉庫到潔凈廠房在運(yùn)輸途中的污染。醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房內(nèi)宜設(shè)置物料儲存區(qū).物料應(yīng)按規(guī)定的使用期限儲存 儲存面積應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、物料品種.存放周期計算確定、儲存區(qū)內(nèi)物料按待驗,合格和不合格物料分區(qū)管理或采取能控制物料狀態(tài)的其他措施 其中不合格的物料應(yīng)設(shè)置專區(qū)存放，并有易于識別的明顯標(biāo)志.對有溫度,濕度或其他特殊要求的物料應(yīng)按規(guī)定條件儲存。儲存區(qū)宜靠近生產(chǎn)區(qū)域、短捷的運(yùn)輸路線有利于防止物料在傳輸過程中的混雜和污染，因生產(chǎn)需要而在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)設(shè)置的物料存放區(qū)，主要用于存放半成品,中間體和待驗品.物料存放周期不宜太長 以免物料堆積過多。占地面積太大.檢驗周期長的待驗品、從管理上可辦理手續(xù)暫存于倉儲區(qū) 存放區(qū)位置的確定以滿足生產(chǎn)為主 宜減少在走廊上的運(yùn)輸路線，存放區(qū)可采用集中或分散的方式、視各生產(chǎn)企業(yè)管理模式而定。對于集中存放區(qū)，又稱中間站 從布局上應(yīng)避免成為無關(guān)人員的通道 5。1 6，由于青霉素類產(chǎn)品的高致敏特性。極易對其他藥品造成污染.因此.各國的法規(guī)對它的生產(chǎn),管理都有嚴(yán)格規(guī)定.如美國聯(lián)邦法規(guī)21CFR 美國FDA的藥品cGMP，要求，有關(guān)制造 處理及包裝青霉素的操作均應(yīng)在與其他人用藥物產(chǎn)品隔離的設(shè)施中進(jìn)行，歐盟藥品GMP。2005，基本要求，的第3，6條提出 為使由于交叉污染引起的嚴(yán)重藥品事故的危險性減至最低限度 一些特殊藥品如高致敏性物質(zhì)、如青霉素類,生物制品、如活微生物制品,的生產(chǎn)必須采用專用和獨(dú)立的設(shè)施.我國藥品GMP，2010年修訂，第四十六條。二.規(guī)定，生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品 如高致敏性藥品，如青霉素類，或生物制品,如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品 必須采用專用和獨(dú)立的廠房,生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備、附錄3、生物制品,第十七條規(guī)定,卡介苗和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其他制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開、中華人民共和國藥典，2015版.凡例第十二條、明確規(guī)定卡介苗與結(jié)核菌素生產(chǎn)車間應(yīng)嚴(yán)格分開，另外 為防止原料血漿中可能含有的經(jīng)血液傳播疾病的病原體.如HIV。HBV、HCV等.污染其他藥品生產(chǎn) 我國藥品GMP，2010年修訂，附錄4，血液制品。第十一條明確規(guī)定、血液制品的生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)為獨(dú)立建筑物，不得與其他藥品共用、并使用專用的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備 因此、對于青霉素類,卡介苗類，結(jié)核菌素類，血液制品類生產(chǎn)廠房必須是獨(dú)立的建筑物,建筑物內(nèi)只能有單一產(chǎn)品的生產(chǎn),不得共用 本條為強(qiáng)制性條文,必須嚴(yán)格執(zhí)行 至于微生態(tài)活菌制劑.其是否屬于我國藥品GMP,2010年修訂、第四十六條所述的.其他活性微生物。需根據(jù)產(chǎn)品的特性及其風(fēng)險特點(diǎn)、依據(jù)。中華人民共和國藥典，以及相關(guān)的生物制品管理規(guī)定.來確定其生產(chǎn)設(shè)施是否需獨(dú)立設(shè)置,這些界定工作應(yīng)由企業(yè)或藥品研發(fā)部門負(fù)責(zé).關(guān)于獨(dú)立廠房.從建筑角度而言 是指一幢單獨(dú)的建筑物。與其他建構(gòu)筑物的間距必須滿足建筑防火要求.另外,為防止高致敏性藥物對其他相鄰建筑物的影響.其建筑的位置和間距還需根據(jù)項目的環(huán)境影響評價結(jié)果綜合考慮.5,1 7、β,內(nèi)酰胺類抗生素、Beta lactam antibiotic，是一種種類很廣的抗生素 包括青霉素及其衍生物，頭孢菌素 單酰胺環(huán)類，碳青霉烯類和青霉烯類酶抑制劑等.它們的共同點(diǎn)是其化學(xué)結(jié)構(gòu)中均包含一個由三個C和一個N組成的環(huán)狀氨基β.內(nèi)酰胺環(huán) β、內(nèi)酰胺類抗生素是現(xiàn)有的抗生素中使用最廣泛的一類、具有殺菌活性強(qiáng).毒性低 適應(yīng)癥廣及臨床療效好的特點(diǎn)。其中青霉素作為一種可引起很多人發(fā)生過激過敏免疫反應(yīng)的高致敏性藥品已經(jīng)被廣泛認(rèn)同,而非青霉素β.內(nèi)酰胺類抗生素對人體的致敏作用也得到公認(rèn)。我國食品藥品監(jiān)督管理局 SFDA。于2006年3月16日頒布了。關(guān)于加強(qiáng)β。內(nèi)酰胺類藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的通知。明確了各類β 內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)品其生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)備必須專用 并與其他生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開、美國FDA于2011年頒布了，非青霉素β.內(nèi)酰胺類抗生素風(fēng)險評價.的cGMP框架文件 全面闡述了非青霉素β,內(nèi)酰胺類抗生素的產(chǎn)品風(fēng)險及必須對其生產(chǎn)環(huán)境采取有效的措施避免交叉污染的要求,因此與青霉素類產(chǎn)品一樣，在生產(chǎn)非青霉素β，內(nèi)酰胺類產(chǎn)品時、也必須采取有效措施避免交叉污染、以減少藥物引起的危及生命的過敏反應(yīng)的可能性 我國藥品GMP、2010年修訂、第四十六條，三,也再次明確了.生產(chǎn)β,內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施。如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，和設(shè)備,并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。的要求。放射性藥品是一種特殊的藥品，主要包括臨床診斷或者治療用放射性核素制劑或者其標(biāo)記藥物.放射性藥品的生產(chǎn)除了要滿足藥品GMP的要求外.同時還要滿足國家有關(guān)放射性藥品管理的法律 法規(guī) 其生產(chǎn)區(qū)的設(shè)置除了保證藥品質(zhì)量，避免污染和交叉污染.還要考慮避免對其他藥品產(chǎn)生放射性污染、包括廢氣，廢水,廢渣的排放、原料.中間體 成品的儲存和運(yùn)輸,因此其生產(chǎn)區(qū)必須與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開、本條為強(qiáng)制性條文、必須嚴(yán)格執(zhí)行.與青霉素類等高致敏性藥品生產(chǎn)廠房不同，這些藥品的生產(chǎn)廠房并不強(qiáng)調(diào)必須是獨(dú)立的建筑物。因此設(shè)計時這些藥品的生產(chǎn)可設(shè)置在同一個建筑物內(nèi),并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)之間以實(shí)體墻分割成互不關(guān)聯(lián)的區(qū)域.其人員和物料的出入通道,所有生產(chǎn)設(shè)施如空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)，工藝下水系統(tǒng)等均獨(dú)立設(shè)置，但生產(chǎn)所需的公用工程系統(tǒng)如蒸汽,壓縮空氣、冷凍水。循環(huán)水等可與其他系統(tǒng)共用，原規(guī)范條文說明提到公用工程系統(tǒng)也必須嚴(yán)格分開、并沒有必要，除非各生產(chǎn)區(qū)有分開計量的要求、另外,有些企業(yè)由于生產(chǎn)條件限制，采用了多層廠房分層設(shè)置的辦法來滿足獨(dú)立生產(chǎn)區(qū)的要求,但由于這種做法不可避免地存在人員，物料上下聯(lián)系，工藝和通風(fēng)管線上下通行。上層下水管線必須穿越下層技術(shù)夾層等情況，所以很難做到完全獨(dú)立 因此不建議采取分樓層設(shè)置獨(dú)立生產(chǎn)區(qū)的做法,關(guān)于工藝用水系統(tǒng),主要是指純化水和注射用水系統(tǒng)，這些系統(tǒng)大多采用循環(huán)方式運(yùn)行、如果設(shè)計不合理,前段使用點(diǎn)流量偏大 造成后段干管缺水產(chǎn)生局部負(fù)壓現(xiàn)象,此時當(dāng)該段用水閥門開啟則房間空氣會進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)從而造成污染的現(xiàn)象，因此除了合理設(shè)計確保干管流量滿足需求之外，將工藝用水系統(tǒng)獨(dú)立設(shè)置,可避免不同藥品之間的交叉污染.如果多個不同生產(chǎn)區(qū)的用水量不大,可采用集中設(shè)置一套工藝用水制備系統(tǒng)、但循環(huán)系統(tǒng),包括儲水罐.分開設(shè)置的方式。5、1。8，本條為強(qiáng)制性條文、本條所述這些細(xì)菌的致病性和傳染性都很強(qiáng).為了避免對其他藥品生產(chǎn)區(qū)產(chǎn)生污染和交叉污染，根據(jù)我國藥品GMP。2010年修訂、附錄3.生物制品 第十八條的要求，涉及上述三種類別的微生物的生產(chǎn)應(yīng)使用專用設(shè)施.5,1。9。本條要求與我國藥品GMP。2010年修訂 第四十六條。四 一致.該規(guī)定的出發(fā)點(diǎn)是針對少量或微量即可能對人體健康造成較大傷害的特殊藥品.如某些性激素類藥品 細(xì)胞毒性類抗癌藥，高活性化學(xué)藥品等.從標(biāo)準(zhǔn)角度給予一定的要求和建議 旨在最大限度地降低這些藥品生產(chǎn)過程中污染，交叉污染以及混淆 差錯的風(fēng)險，確保患者的用藥安全,至于具體哪些激素類藥品，細(xì)胞毒性類藥品 高活性化學(xué)藥品屬于該范疇,是否可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備、則應(yīng)根據(jù)該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量.已知和未知副反應(yīng)的嚴(yán)重程度。以及藥物的理化性質(zhì)、如溶解度.揮發(fā)度等，給藥途徑及吸收方式等諸多方面進(jìn)行科學(xué)研究后、根據(jù)對患者可能產(chǎn)生的危害采取相應(yīng)的控制或防護(hù)措施決定、這些界定工作應(yīng)由企業(yè)或藥品研發(fā)部門負(fù)責(zé)、這里所指的專用生產(chǎn)設(shè)施。是指獨(dú)立的生產(chǎn)區(qū),相應(yīng)的人員凈化用室，物料凈化用室.以及生產(chǎn)區(qū)的空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)，但進(jìn)入同一建筑物的人員總更衣區(qū),物料倉儲區(qū)以及生產(chǎn)區(qū)域外的人員、物料走廊等仍可合用，生產(chǎn)所需的工藝用水,工藝用氣體，公用工程系統(tǒng)如蒸汽。電力,空壓冷凍、循環(huán)水等均可共用、但可根據(jù)使用頻率、使用量和計量管理的不同而設(shè)置分支系統(tǒng) 而階段性生產(chǎn)方式 系指在同一生產(chǎn)區(qū)域同一時間段內(nèi)只進(jìn)行單一品種的生產(chǎn)。一種產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束時.必須徹底做好清場工作、包括設(shè)備清潔和環(huán)境清潔、藥物殘留水平符合要求并經(jīng)驗證后,才能更換生產(chǎn)品種 5，1 10。中藥材的前處理、提取 濃縮，以及動物臟器，組織的洗滌或處理 要使用大量的熱水。蒸汽、有機(jī)溶媒 酸、堿等。會產(chǎn)生大量的廢氣,廢水，廢渣和異味 原料藥生產(chǎn)使用多種有機(jī)溶媒 有毒有腐蝕性物料等.這些生產(chǎn)過程會對其制劑生產(chǎn)帶來嚴(yán)重影響、不利于有潔凈度要求的制劑生產(chǎn)管理。因此其生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)分開布置.包括不同的人物流出入通道和獨(dú)立的空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng) 我國1998年版藥品GMP中有專門針對本條所述生產(chǎn)區(qū)設(shè)置的要求、雖然在此次藥品GMP修訂時取消了這些相關(guān)條款,但考慮到這些生產(chǎn)過程的污染風(fēng)險依然存在、所以本標(biāo)準(zhǔn)修訂時保留了這些要求，但不作為強(qiáng)制性條款執(zhí)行 5、1,11,本條為強(qiáng)制性條文,我國1998年版藥品GMP中有專門針對本條所述產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)域設(shè)置的要求 雖然在此次藥品GMP修訂時取消了相關(guān)條款,但這些產(chǎn)品生產(chǎn)過程的污染風(fēng)險依然存在,所以本標(biāo)準(zhǔn)修訂時保留了這些要求,且作為強(qiáng)制性條款執(zhí)行、設(shè)計時應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)的具體情況而定,如本條規(guī)定的這些生物制品的原料和成品需要同時加工或灌裝時。生產(chǎn)區(qū)應(yīng)分開設(shè)置、如采用交替生產(chǎn)的 則應(yīng)在生產(chǎn)管理上進(jìn)行合理安排、并應(yīng)采取專用設(shè)備和設(shè)施等方法.以降低產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險 5，1、12,對原輔料和包裝材料的取樣檢驗是藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的重要步驟.我國藥品GMP 2010年修訂，第六十二條。對于物料取樣區(qū)的設(shè)置及其取樣環(huán)境的空氣潔凈度級別做了明確規(guī)定、為防止取樣操作對物料造成污染和交叉污染,取樣區(qū)應(yīng)單獨(dú)設(shè)置并靠近倉儲區(qū),以方便質(zhì)檢部門對生產(chǎn)用原輔料和包裝材料進(jìn)行抽樣檢查 由于取樣過程中物料必須暴露在環(huán)境空氣中，因此取樣室的潔凈度必須與生產(chǎn)該物料的潔凈度一致.此要求在2014年6月27日頒布的我國藥品GMP。2010年修訂。的,取樣，附錄中有明確規(guī)定.對于分別采用最終滅菌和過濾除菌的無菌藥品生產(chǎn)而言.其原輔料的取樣環(huán)境可與其配料工序的環(huán)境潔凈度一致、而對于無菌物料而言,為避免取樣引起的微生物污染、使物料的無菌狀態(tài)受到破壞,取樣環(huán)境必須滿足無菌生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)、取樣過程必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌工藝的要求,另外 取樣操作畢竟不同于生產(chǎn)、每次多則幾十分鐘 少的僅幾分鐘.而與其配套的凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)則需要全天開啟、造成面積、能源的很大浪費(fèi).因此對于普通非無菌口服制劑,可在普通取樣區(qū)域設(shè)置一個與生產(chǎn)區(qū)空氣潔凈度級別相同的凈化環(huán)境或局部單向流裝置 層流車，使得取樣時物料暴露的環(huán)境符合相應(yīng)要求即可。這樣可省去為取樣配套的人員.物料凈化設(shè)施 既符合標(biāo)準(zhǔn)要求 又比較合理。我國藥品GMP指南、2010年修訂，廠房設(shè)施與設(shè)備 和、空調(diào)凈化系統(tǒng)。分別對層流車取樣方式做了說明.對于青霉素類.β，內(nèi)酰胺類、生物制品。血液制品，激素類。細(xì)胞毒性類和高活性化學(xué)藥品等特殊藥品。由于其具有強(qiáng)致敏性、生物活性和化學(xué)毒性等、為避免取樣過程造成物料和人員的污染和交叉污染.這些物料的取樣區(qū)應(yīng)專用、在2014年6月27日頒布的我國藥品GMP，2010年修訂，的 取樣、附錄中提出了同樣的要求。5。1，13。我國藥品GMP。2010年修訂，第五十二條提出.制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進(jìn)行 第五十三條提出,產(chǎn)塵操作間，如干燥物料或產(chǎn)品的取樣.稱量、混合。包裝等操作間,應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施、防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。世界衛(wèi)生組織，WHO，的技術(shù)報告，TRS961。2011。附錄3。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，GMP.提出，起始物料的稱量。應(yīng)該在各自獨(dú)立的房間內(nèi)進(jìn)行,并且具有粉塵控制措施、這些區(qū)域可以是倉儲區(qū)或生產(chǎn)區(qū)的一部分.由于稱量操作時物料暴露于所在環(huán)境中。因此稱量室的空氣潔凈度級別應(yīng)與使用該物料的醫(yī)藥潔凈室一致，另外 原輔料稱量過程有粉塵散發(fā)現(xiàn)象.所以稱量室要單獨(dú)設(shè)置.對于粉塵散發(fā)較大的原輔料稱量室。還需設(shè)置粉塵控制措施.這些控制措施可以是局部除塵裝置，也可以通過房間氣流的控制來實(shí)現(xiàn) 如采用稱量罩等。原規(guī)范建議稱量室宜設(shè)置在生產(chǎn)區(qū)內(nèi),主要目的是避免為稱量室再設(shè)物料和人員凈化用室.但國內(nèi)外許多大型藥廠由于其品種多、產(chǎn)量大 往往在倉儲區(qū)設(shè)置物料分配中心、物料經(jīng)集中稱量分配后再送到車間使用.因此稱量工序的管理應(yīng)由生產(chǎn)企業(yè)的管理體制決定 故本次修訂不再對稱量區(qū)設(shè)置地點(diǎn)做規(guī)定、另外,原規(guī)范提到備料室的設(shè)置要求 依據(jù)的是原我國藥品GMP，1998年修訂 的相關(guān)條款,此次修訂不再設(shè)單獨(dú)條款.但其相關(guān)功能仍需考慮，特別是稱量前和稱量后物料的儲存場地應(yīng)分開,儲存面積應(yīng)足夠 避免交叉污染和混雜 5、1 14,設(shè)備，容器及工器具在清洗時會產(chǎn)生污染,有些設(shè)備，容器,工器具清洗時。生產(chǎn)尚未結(jié)束、因此應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的清洗間.避免對生產(chǎn)過程造成影響，由于清洗的主要目的是去除設(shè)備，器具表面的物料殘留。避免將其帶入下一批物料造成藥品交叉污染、其評判標(biāo)準(zhǔn)是清洗后的藥物殘留是否滿足要求.而不是清洗后物品表面尚留多少懸浮粒子。由于原設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定。清洗室的空氣潔凈度級別應(yīng)與該醫(yī)藥潔凈區(qū)相同.容易產(chǎn)生清洗間的環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)就是使用環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)的誤區(qū).從而人為提高潔凈級別。造成不必要的浪費(fèi)、極端的例子是清洗水池的上方設(shè)置單向流罩,本標(biāo)準(zhǔn)修改時，參考了我國藥品GMP.2010年修訂,附錄1 無菌藥品,第十三條中關(guān)于具體操作工序的潔凈級別劃分的條款，規(guī)定了清洗間的環(huán)境空氣潔凈度級別不低于D級的要求，主要是避免清洗過程帶入新的污染物，設(shè)計時可根據(jù)工藝物料。設(shè)備布置，生產(chǎn)管理結(jié)合清洗要求等進(jìn)行綜合考慮，同時由于清洗過程會用到大量的工藝用水和清洗劑、并產(chǎn)生大量清洗廢水、因此清洗間禁止設(shè)置在需嚴(yán)格控制微生物限度的A,B級潔凈室,另外.針對直接入藥的中藥飲片的生產(chǎn).根據(jù)我國藥品GMP。2010年修訂 附錄5，中藥制劑 第十三條的要求。其生產(chǎn)環(huán)境為參照潔凈區(qū)管理。因此其工器具的清洗環(huán)境亦可參照潔凈區(qū)管理、我國藥品GMP.2010年修訂、第八十四條，第八十五條、對清洗間的設(shè)置和清洗過程的管理要求做了明確規(guī)定，其中提到、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法.已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔.干燥的條件下存放,為避免清洗后的設(shè)備、容器及工器具再次被污染，清洗間必須合理設(shè)計.要有足夠的面積和空間，避免清洗前后物品的混雜。對于無菌生產(chǎn)用設(shè)備，器具清洗后的暫存區(qū)域、有些工廠采用加裝單向流保護(hù)罩的方法 實(shí)際效果如何尚需得到驗證，比較有效的方法是清洗后及時干燥滅菌，滅菌后應(yīng)保持其無菌狀態(tài),如密閉儲存或在A級單向流保護(hù)下存放等,如采用雙扉滅菌柜的.可在A級單向流保護(hù)下直接進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū) 要考慮清洗間具有合理的氣流組織.保持環(huán)境通風(fēng)。干燥.以利水分盡快散發(fā),避免表面微生物的繁殖。5，1。15。為保持醫(yī)藥潔凈室環(huán)境清潔,每批生產(chǎn)結(jié)束或更換品種時，均需對藥品生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行徹底的清潔。以消除物料殘留。避免污染和交叉污染。室內(nèi)清潔所用的抹布 拖把.吸塵器等,往往含塵，含菌量較高 其洗滌、存放場所對潔凈室而言是一個潛在的污染源.因此原規(guī)范提出了盡量不在潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置的要求,但從方便生產(chǎn)管理以及藥品GMP認(rèn)證檢查實(shí)踐來看.在各醫(yī)藥潔凈室內(nèi)設(shè)置專門的清潔工具洗滌和存放間是比較普遍的做法.由于房間的清洗方法。清洗周期。清洗液種類及濃度、清洗效果的評判等均與直接接觸物料的設(shè)備,工器具的清洗不同.如某工廠其清洗文件規(guī)定房間的清洗采用新潔爾滅.碘伏等消毒劑 而生產(chǎn)器具的清洗則采用稀氫氧化鈉溶液等。同時為避免人為差錯的發(fā)生.規(guī)定清洗用具如抹布等顏色形狀也各不相同,所以清潔工具的洗滌、存放、包括清潔劑的配制.存放、需單獨(dú)設(shè)置、鑒于此。本條款做了相應(yīng)的修改,取消了原來宜盡量設(shè)置在潔凈區(qū)外的條文、改為清潔工具洗滌及存放間與生產(chǎn)用設(shè)備，工器具清洗間應(yīng)分開設(shè)置且環(huán)境級別不低于D級的要求。清潔工具的洗滌和存放可以在一個房間內(nèi),但是需要注意空間合理分配,保證有序存放 另外,我國藥品GMP、2010年修訂，附錄1。無菌藥品 第四十四條規(guī)定,A。B級潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)使用無菌的或經(jīng)無菌處理的消毒劑和清潔劑 其目的是避免無菌環(huán)境被污染 所以進(jìn)入該區(qū)域的清潔工具亦需滅菌 可與其他器具共用滅菌柜.但需單獨(dú)滅菌。清潔完畢后 所有潔具需及時傳出.A。B級醫(yī)藥潔凈室內(nèi)不應(yīng)設(shè)置器具洗滌房間、存放間也不宜放在A、B級醫(yī)藥潔凈室內(nèi)。以盡量減少A。B級潔凈區(qū)的面積、有的藥廠將無菌處理后的潔具和消毒液置于局部A級單向流的保護(hù)下。實(shí)在沒有必要.畢竟這些潔具和消毒液是用于潔凈室內(nèi)不與物料直接接觸的表面的清潔。5 1。16、本條對潔凈工作服的洗滌.干燥和整理提出了要求.我國藥品GMP 2010年修訂.第三十四條提出，工作服的選材，式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)。附錄1。無菌藥品.第二十六條規(guī)定潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū),應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗。滅菌,洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置,由此可知。潔凈工作服的清洗場所必須保持清潔,不能對洗衣過程造成不利影響 由于不同的藥品生產(chǎn)以及不同的潔凈度級別操作人員所穿戴的工作服 其材質(zhì),式樣，清洗方法 清洗程序、滅菌要求等都各不相同 因此其洗滌過程必須分開進(jìn)行 潔凈工作服的洗滌環(huán)境至少滿足D級的要求、以免洗衣過程帶入新的污染物,另外 由于A。B級潔凈室通常用于無菌藥品的生產(chǎn)、其環(huán)境對微生物限度有嚴(yán)格要求.所以進(jìn)入該區(qū)域使用的無菌工作服必須滅菌后使用.滅菌前的整理階段，由于需要將洗滌干燥的工作服進(jìn)行折疊,整理。為防止環(huán)境和操作人員對洗凈衣服的二次污染.包扎、整理過程應(yīng)在局部A級單向流保護(hù)下進(jìn)行,整理包裝后的衣服應(yīng)及時滅菌。對于不同潔凈級別的工作服是否必須分房間.分設(shè)備清洗干燥的問題。企業(yè)可根據(jù)所生產(chǎn)的藥品性質(zhì),生產(chǎn)規(guī)模.交叉污染風(fēng)險 生產(chǎn)管理制度 操作員工數(shù)量等綜合考慮洗衣房間及設(shè)備配置.既可統(tǒng)一設(shè)置洗衣房集中清洗.也可針對不同品種,不同潔凈級別設(shè)置分散式洗衣房,確保清洗過程不會帶入新污染物，對于不同材質(zhì)。不同清洗周期要求的衣服.應(yīng)分開清洗。A B級潔凈室所用的工作服 清洗 整理后應(yīng)及時滅菌 滅菌柜可以專用、也可與器具滅菌柜共用 但必須分批滅菌 滅菌后工作服應(yīng)妥善保存。取用方便.防止再次被污染 滅菌柜屬于壓力容器.工作時柜內(nèi)存在高溫高壓,因此如選雙扉滅菌柜 其出口不應(yīng)直接置于人員更衣室、以消除安全隱患。避免對人員的潛在傷害 另外.雖然A.B級潔凈室所用的工作服需滅菌 但畢竟不直接接觸物料、不需要在A級單向流保護(hù)下保存，原規(guī)范條文說明提到 滅菌后應(yīng)存放在與使用無菌工作服的無菌潔凈室，區(qū)。相同空氣潔凈度級別的存放區(qū)待用 容易使人誤以為A B級潔凈室工作服必須在A。B級潔凈環(huán)境下存放。本次修訂取消了此要求 5、1 17，無菌生產(chǎn)工藝主要是指整個生產(chǎn)過程需要對微生物進(jìn)行嚴(yán)格控制的操作過程 主要用于非最終滅菌無菌藥品的生產(chǎn)。眾所周知.由于該類藥品不能耐受高溫,因此無法采用常規(guī)的熱力學(xué)方法進(jìn)行灌裝后的滅菌處理，對于其最終暴露工序.如藥液配制過濾 灌裝,加塞。凍干。直接接觸最終產(chǎn)品的包裝物表面的處理等.必須嚴(yán)格控制微生物的污染,微生物保證措施必須貫徹在整個無菌生產(chǎn)的全過程中,所以采用無菌生產(chǎn)工藝的區(qū)域、包括工藝設(shè)備,應(yīng)專用 不能用于其他藥品的生產(chǎn)，以杜絕一切可能的污染源的存在。5.1、18。根據(jù)國際制藥工程協(xié)會 ISPE 基準(zhǔn)指南,無菌生產(chǎn)設(shè)施.無菌生產(chǎn)核心區(qū)的界定.可從以下幾個方面加以考慮 1、產(chǎn)品的流向.產(chǎn)品如何進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)域、產(chǎn)品在哪一點(diǎn)將暴露在環(huán)境中，產(chǎn)品如何被裝入其最后包裝中 產(chǎn)品在最后密閉前,是否已經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)入它的最后包裝中,產(chǎn)品在最后密閉前是如何保護(hù)的,產(chǎn)品在哪一點(diǎn)已被認(rèn)為是密封在其最后包裝中的.產(chǎn)品是如何離開無菌生產(chǎn)區(qū)的,產(chǎn)品在哪一點(diǎn)將變成,無菌.2 容器和包裝物的流向、容器、包裝物需要怎樣的清洗過程，容器,包裝物需要怎樣的滅菌過程。容器。包裝物如何進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)。容器,包裝物進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)前是否需要冷卻 容器，包裝物是如何放置在灌裝機(jī)上的 滅菌后的容器.包裝物是如何存放的,容器,包裝物在灌裝和密閉后是如何處理的。3,人員的介入，操作人員在工藝過程的哪一步開始干預(yù)產(chǎn)品的.操作人員在工藝過程的哪一步開始干預(yù)與產(chǎn)品直接接觸的容器.包裝物的、干預(yù)的延續(xù)時間、周期,類型是怎樣的.無菌生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的容器.包裝物和產(chǎn)品是如何運(yùn)輸和處理的、準(zhǔn)備區(qū)內(nèi)需要多少操作人員、無菌生產(chǎn)區(qū)需要多少操作人員,在一般操作狀態(tài)下,無菌區(qū)域的操作人員是如何站位的、4，工藝設(shè)備、容器。包裝物在滅菌之前是如何清洗的、采用何種滅菌設(shè)備將容器、包裝物運(yùn)進(jìn)無菌區(qū),產(chǎn)品最終容器滅菌后是否堆積存放，設(shè)備部件是否會產(chǎn)生較大的微粒.含有暴露的滅菌后設(shè)備組件或零件是否需要操作人員的例行干預(yù)、組裝等、設(shè)備是如何進(jìn)行維護(hù)的。是否需要在無菌區(qū)內(nèi)維護(hù)，5 1 19。研究表明、人體表面無時無刻不在產(chǎn)生大量的微粒、人員的呼吸、說話交流也會向空氣中傳播微生物 因此操作人員是無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)的最大污染源 是對無菌產(chǎn)品的最大污染風(fēng)險來源 設(shè)計中應(yīng)合理設(shè)計無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)人流路線。避免穿越單向流保護(hù)的核心操作區(qū).同時人員的站位必須合理設(shè)計，應(yīng)處于室內(nèi)氣流的下風(fēng)向、以防止對產(chǎn)品的污染。同樣出于減少無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)污染的考慮.不必要的人員。不必要的活動、如常規(guī)的中間檢測，不必要的房間，如潔具存放。等盡量不要設(shè)置。5。1，20.為了防止無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)使用后的物品.如工器具 過濾器等，以及產(chǎn)生的廢品等造成二次污染 無菌潔凈室內(nèi)應(yīng)設(shè)置物品傳遞通道、如傳遞柜等.不能通過傳入物品的專用滅菌柜傳送.5、1，21，由于普通自來水或純化水并沒有經(jīng)過滅菌處理、所以會造成潛在的微生物污染。因此無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)不能使用普通的未經(jīng)過滅菌的水。同樣下水道也是一個重要的污染源、我國藥品GMP,2010年修訂,附錄1,無菌藥品,的第二十九條、也明確規(guī)定。無菌生產(chǎn)的A。B級潔凈區(qū)內(nèi)禁止設(shè)置水池和地漏 5 1.25.為確保藥品檢驗質(zhì)量。防止不同檢品之間交叉污染、國內(nèi)外藥品GMP對質(zhì)量控制實(shí)驗室都有嚴(yán)格要求，如世界衛(wèi)生組織，WHO 的技術(shù)報告。TRS.961，2011.附錄3。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、GMP，基本要求 提出,實(shí)驗室與生產(chǎn)區(qū)的空氣供應(yīng)系統(tǒng)應(yīng)分開，用于生物.微生物和放射性同位素分析的實(shí)驗室應(yīng)有獨(dú)立的空氣處理系統(tǒng)和其他必要的輔助設(shè)施 我國藥品GMP 2010年修訂，第六十三條規(guī)定，質(zhì)量控制實(shí)驗室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開，第六十四條規(guī)定 實(shí)驗室的設(shè)計應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途 并能夠避免混淆和交叉污染。因此為避免實(shí)驗結(jié)果受到干擾，結(jié)論出現(xiàn)偏差,藥廠的質(zhì)量控制實(shí)驗室應(yīng)與其生產(chǎn)區(qū)域相互獨(dú)立,并有獨(dú)立的空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng).考慮到生產(chǎn)管理效率和方便管理,實(shí)際總圖布置時，質(zhì)量控制實(shí)驗室可以作為獨(dú)立的建筑物.也可以是生產(chǎn)建筑的一部分 方便質(zhì)量管理和取樣分析 后一種情況下，為避免生產(chǎn)的人流，物流對實(shí)驗室正常運(yùn)行造成干擾 實(shí)驗室應(yīng)具有獨(dú)立的人員和物料進(jìn)出通道。并設(shè)置具有獨(dú)立的空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)，關(guān)于微生物實(shí)驗室的環(huán)境空氣潔凈度分級，中華人民共和國藥典。2015年版四部通則9203。藥品微生物實(shí)驗室質(zhì)量管理指導(dǎo)原則、提出了無菌檢查必須在B級潔凈背景下的A級單向流保護(hù)下進(jìn)行操作、如在隔離器內(nèi)進(jìn)行無菌檢查.則隔離器的背景為D級。而對微生物限度檢查.則要求在受控環(huán)境下的B級單向流環(huán)境中操作,世界衛(wèi)生組織 WHO，對于微生物實(shí)驗室的環(huán)境級別也有相關(guān)要求、在2011年頒布的WHO技術(shù)報告。TRS 961.附錄2,制藥微生物實(shí)驗室指南。WHO，good、practices,for pharmaceutical microbiology。laboratories,的附件1中。舉例說明了樣品接受。培養(yǎng)基準(zhǔn)備、無菌檢查等的環(huán)境要求、見表2，表2.操作環(huán)境舉例、注.cfu為菌落單位，表示關(guān)鍵步驟必須在單向流下進(jìn)行.因此本標(biāo)準(zhǔn)對于藥品微生物實(shí)驗室的環(huán)境潔凈級別.參照。中華人民共和國藥典。的相關(guān)指導(dǎo)原則而修訂.不同類型的微生物實(shí)驗室應(yīng)獨(dú)立設(shè)置。包括獨(dú)立的人員凈化和物料凈化設(shè)施，以最大限度避免實(shí)驗過程產(chǎn)生交叉污染 從而影響實(shí)驗結(jié)果的準(zhǔn)確性、對于陽性對照實(shí)驗室的環(huán)境級別,需根據(jù)所進(jìn)行的生物實(shí)驗類別,所處理對象的生物危害程度和采取的防護(hù)措施,依據(jù)現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)驗室,生物安全通用要求.GB，19489和、生物安全實(shí)驗室建筑技術(shù)規(guī)范,GB,50346的要求,綜合確定實(shí)驗室的生物安全級別,如某企業(yè)的陽性對照實(shí)驗室，其實(shí)驗對象的生物危害程度為三級.實(shí)驗室的生物安全級別確定為BSL,2。配置了，級生物安全柜，根據(jù)現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn) 生物安全實(shí)驗室建筑技術(shù)規(guī)范，GB,50346的要求，其實(shí)驗室環(huán)境可為普通環(huán)境。允許開窗操作 但目前國內(nèi)許多企業(yè)在確定陽性對照實(shí)驗室的潔凈級別時，往往就高不就低、采用C級潔凈環(huán)境設(shè)計并配置，級生物安全柜。并設(shè)置相應(yīng)的人員和物料凈化設(shè)施 造成了投資和運(yùn)行的浪費(fèi).原規(guī)范對抗生素微生物檢定實(shí)驗室和放射性同位素檢定實(shí)驗室的環(huán)境做了規(guī)定,本次修編取消了這一要求，因為抗生素微生物檢定實(shí)驗本質(zhì)上屆于微生物實(shí)驗,但屬于活性菌的操作,而后者主要是針對放射性藥品的放射特性進(jìn)行檢定、包括放射元素鑒別,核純度 放射化學(xué)純度 放射性活度。濃度,進(jìn)行檢定，因此對于這兩種實(shí)驗室的環(huán)境不再做規(guī)定、特殊要求的儀器是指一些高精度的.對環(huán)境的溫度.濕度.震動。風(fēng)速比較敏感的實(shí)驗儀器,如高精度天平等,可設(shè)置單獨(dú)的房間并有相應(yīng)的環(huán)境參數(shù)控制措施。如溫度 濕度控制。防震動操作臺、空調(diào)送風(fēng)口專門設(shè)計避免直接吹向儀器等，有些儀器設(shè)備工作時需用到一些揮發(fā)性溶媒.其散發(fā)到環(huán)境中會對操作人員健康有一定影響.對此實(shí)驗室可設(shè)置專門的排風(fēng)裝置.如萬向抽風(fēng)罩、等。